Bệnh Động Mạch Vành (CAD) Ở Bệnh Thận Mạn: Cái Nhìn Toàn Diện và Cập Nhật Đến Năm 2013

Bệnh thận mạn tính (CKD) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng trên toàn thế giới, ảnh hưởng đến hàng chục triệu người trưởng thành. Bệnh nhân mắc CKD, đặc biệt là những người suy thận giai đoạn cuối (ESRD) hoặc đã ghép thận, thường đối mặt với nguy cơ cao mắc bệnh động mạch vành (CAD). Trên thực tế, CAD là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong ở nhóm đối tượng này. Những thông tin dưới đây tổng hợp các tiến bộ trong dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán và quản lý bệnh động mạch vành ở bệnh nhân CKD tính đến năm 2013.

Việc chẩn đoán và điều trị CAD ở bệnh nhân CKD thường gặp nhiều thách thức do các triệu chứng không điển hình, dẫn đến việc chẩn đoán chậm trễ và kết quả điều trị kém hơn so với những người không mắc CKD. Các yếu tố nguy cơ truyền thống cùng với các yếu tố liên quan đến urê huyết góp phần làm tăng tốc độ xơ vữa động mạch.

Tỷ Lệ Mắc Bệnh Động Mạch Vành Ở Bệnh Nhân Thận Mạn

Ngay cả khi chức năng thận giảm nhẹ (GFR 30-60 ml/phút), bệnh nhân đã có nguy cơ cao mắc bệnh động mạch vành tắc nghẽn. Nguy cơ này tăng lên đáng kể khi chức năng thận tiếp tục suy giảm. Một nghiên cứu trên bệnh nhân chạy thận có hoặc không có đau thắt ngực đã chỉ ra rằng 63% có CAD đáng kể (hẹp ≥75% động mạch vành chính), với trung bình 3,3 tổn thương mỗi bệnh nhân. CAD (hẹp ≥50%) cũng được tìm thấy ở 16 trong số 30 bệnh nhân ESRD không triệu chứng trước khi bắt đầu chạy thận. Mặc dù người nhận ghép thận có tỷ lệ CAD thấp hơn (15%), con số này vẫn cao gấp đôi so với dân số chung.

Bệnh động mạch vành (CAD) là nguyên nhân gây ra 40% đến 50% số ca tử vong ở những bệnh nhân đang chạy thận. Khoảng 10%-20% số ca tử vong này là do nhồi máu cơ tim cấp (AMI), thường xảy ra không lâu sau khi bắt đầu chạy thận, với 29% trong vòng 1 năm và 52% trong vòng 2 năm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng CKD không chỉ là một yếu tố nguy cơ độc lập cho CAD mà còn được coi là “tương đương nguy cơ CAD” đối với CKD giai đoạn III-V, cho thấy khả năng tiên đoán các biến cố tim mạch trong tương lai như nhồi máu cơ tim.

Biểu đồ thống kê các nguyên nhân chính gây tử vong do tim mạch ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, cho thấy tỷ lệ đáng kể liên quan đến bệnh động mạch vành (CAD) và nhồi máu cơ tim vào năm 2013.

Tiên Lượng Bệnh Động Mạch Vành Ở Bệnh Nhân Thận Mạn

Ảnh hưởng của bệnh thận mạn tính (CKD) đến tiên lượng của bệnh động mạch vành (CAD) được thể hiện rõ nhất qua tỷ lệ sống sót sau nhồi máu cơ tim cấp (AMI). Một nghiên cứu báo cáo tỷ lệ sống sót sau 1 năm là 40,7% ở bệnh nhân chạy thận sau AMI, và 72% bệnh nhân tử vong trong vòng 2 năm. Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện do AMI là 2% ở người không CKD, 6% ở CKD nhẹ (50 ml/phút < GFR < 80 ml/phút) và lên tới 24% ở bệnh nhân đang chạy thận.

Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày đối với bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (STEMI) được điều trị tiêu sợi huyết có mối tương quan nghịch với chức năng thận. Bệnh nhân CKD nhẹ đến trung bình mắc hội chứng vành cấp không ST chênh lên (NSTE-ACS) có tỷ lệ tử vong cao hơn trong 30 và 180 ngày so với bệnh nhân không CKD. Nguy cơ tử vong tim đột ngột tăng 11% cho mỗi 10 ml/phút suy giảm GFR ở bệnh nhân CAD. Tỷ lệ sống sót sau AMI cũng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân đã được ghép thận so với những người đang trong danh sách chờ ghép.

Cơ Chế Bệnh Sinh Của Bệnh Động Mạch Vành Trong Bệnh Thận Mạn

Yếu Tố Nguy Cơ Truyền Thống

Tỷ lệ mắc các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống như tiểu đường, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu rất cao ở bệnh nhân CKD. Bệnh thận do tiểu đường chiếm 40% số ca ESRD mới được chẩn đoán. Tăng huyết áp có tỷ lệ từ 60% đến 100% tùy thuộc vào nguyên nhân và mức độ nghiêm trọng của CKD. Rối loạn lipid máu, bao gồm tăng triglyceride, LDL và lipoprotein(a), và giảm HDL, là những đặc điểm lipid điển hình ở bệnh nhân chạy thận. Tuy nhiên, mức độ và mức độ nghiêm trọng của CAD ở bệnh nhân ESRD thường không tương xứng với hồ sơ yếu tố nguy cơ truyền thống, đặc biệt ở bệnh nhân ESRD trẻ tuổi với CKD khởi phát từ thời thơ ấu. Do đó, nghiên cứu gần đây đã tập trung vào các yếu tố nguy cơ liên quan đến urê huyết.

Viêm, Stress Oxy Hóa và Rối Loạn Chức Năng Nội Mô

Xơ vữa động mạch là một bệnh viêm mãn tính liên quan đến việc tăng sản xuất các loại oxy phản ứng trong quá trình hình thành mảng xơ vữa. Mảng vành ở bệnh nhân ESRD có đặc điểm là sự tích tụ và hoạt hóa đại thực bào tăng lên. Khi chức năng thận suy giảm, nồng độ các cytokine tiền viêm (interleukin-6, TNF-α, MCP-1) và các dấu hiệu viêm (CRP) trong huyết tương tăng lên. Ở bệnh nhân ESRD, nhiều yếu tố liên quan đến lọc máu và không liên quan đến lọc máu (như nhiễm trùng) có thể góp phần vào trạng thái viêm mãn tính.

Các chất chuyển hóa đặc hiệu liên quan đến urê huyết mới được xác định là mối liên hệ tiềm năng giữa CKD và xơ vữa động mạch tăng tốc. Cyanate, một chất chuyển hóa của urê, biến đổi LDL thành LDL carbamylated (cLDL), chất này đã được chứng minh gây tổn thương tế bào nội mô và tăng biểu hiện các phân tử kết dính tế bào. Nồng độ cLDL tăng cao ở bệnh nhân chạy thận và là yếu tố tiên đoán độc lập cho nguy cơ CAD, MI và tử vong. Asymmetric dimethylarginine (ADMA), một chất ức chế nitric oxide synthase nội sinh, cũng tăng cao ở bệnh nhân CKD và dự đoán các biến cố tim mạch. P-cresylsulfate, một yếu tố urê huyết, có liên quan đến rối loạn chức năng nội mô và các biến cố tim mạch bất lợi chính ở bệnh nhân CAD.

Sơ đồ minh họa cơ chế bệnh sinh phức tạp của quá trình xơ vữa động mạch tiến triển ở người bệnh thận mạn tính (CKD), bao gồm các yếu tố nguy cơ truyền thống và đặc trưng của urê huyết.

Vôi Hóa Động Mạch Vành

Điểm vôi hóa động mạch vành (CAC score) là một yếu tố tiên đoán độc lập về các biến cố tim mạch ở cả dân số chung và bệnh nhân CKD. Tỷ lệ tử vong tim mạch ở bệnh nhân chạy thận có điểm CAC từ 0-105, 110-1067 và >1094 lần lượt là 3,0%, 22,4% và 26,9%. Tỷ lệ CAC ở các giai đoạn CKD khác nhau dao động từ 13,9% ở giai đoạn I và II lên đến 83% ở giai đoạn III-V. Tỷ lệ và mức độ vôi hóa động mạch vành tăng lên ở bệnh nhân ESRD, ngay cả ở người trẻ tuổi.

Ở bệnh nhân chạy thận, vôi hóa động mạch vành có tương quan với một số yếu tố urê huyết liên quan đến rối loạn chuyển hóa canxi và phốt phát. Các nghiên cứu đã báo cáo mối quan hệ chặt chẽ giữa nồng độ phốt pho huyết thanh tăng cao, sản phẩm canxi-phốt phát, hormone tuyến cận giáp (PTH) và tử vong do CAD.

Tăng Homocysteine Huyết

Tăng homocysteine huyết là một yếu tố nguy cơ mạnh gây xơ vữa động mạch bằng cách gây stress oxy hóa và tổn thương nội mô mạch máu. Rối loạn chuyển hóa homocysteine và nồng độ homocysteine rất cao thường xuyên được tìm thấy ở bệnh nhân CKD, đặc biệt là ở bệnh nhân ESRD. Tuy nhiên, các nghiên cứu sử dụng liệu pháp hạ homocysteine đã không chứng minh được lợi ích tim mạch ở bệnh nhân CKD.

Thuốc Ức Chế Miễn Dịch

Các loại thuốc ức chế miễn dịch như corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin và cyclosporine được sử dụng sau ghép thận đã được chứng minh có tác động tiêu cực đến các yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và tăng đường huyết.

Chẩn Đoán Bệnh Động Mạch Vành Ở Bệnh Nhân Thận Mạn

Triệu Chứng

Các triệu chứng đau thắt ngực thường gây hiểu lầm ở bệnh nhân CKD. Tỷ lệ thiếu máu cơ tim thầm lặng cao do bệnh thần kinh tiểu đường hoặc urê huyết. CAD đáng kể qua chụp mạch vành được tìm thấy ở 30% đến 75% bệnh nhân ESRD không triệu chứng. Ngược lại, độ đặc hiệu của đau ngực đối với CAD giảm ở bệnh nhân CKD. Khoảng 25% bệnh nhân ESRD bị “đau thắt ngực” không có hẹp động mạch vành đáng kể, có thể do bệnh mạch máu nhỏ, rối loạn chức năng vi tuần hoàn hoặc thiếu máu. Khó thở khi gắng sức cũng ít đặc hiệu cho đau thắt ngực vì có thể do thiếu máu, quá tải thể tích hoặc nhiễm toan chuyển hóa.

Điện Tâm Đồ (ECG)

Giá trị chẩn đoán của điện tâm đồ nền thường bị hạn chế bởi những thay đổi không đặc hiệu do phì đại thất trái và rối loạn điện giải. Mặc dù nghiệm pháp gắng sức bằng ECG có ích trong chẩn đoán CAD, ít hơn một nửa số bệnh nhân chạy thận đạt được nhịp tim mục tiêu do khả năng gắng sức kém.

Dấu Ấn Sinh Học Tim

Creatine kinase (CK), CK-MB và troponin T tim có thể không hữu ích trong chẩn đoán hội chứng vành cấp (ACS) ở bệnh nhân CKD do giá trị nền cao. Khoảng 8%-21% bệnh nhân CKD có thể có CK và CK-MB bất thường, trong khi 10% đến 30% có troponin T tăng cao mà không có bằng chứng tổn thương cơ tim. Troponin I tim có thể đặc hiệu hơn ở nhóm bệnh nhân này.

Chụp Cắt Lớp Vi Tính (CT)

CT là một công cụ có giá trị để đánh giá sự hiện diện và mức độ vôi hóa động mạch vành (CAC). Mặc dù tỷ lệ CAC ở bệnh nhân thận cao, không có mối tương quan rõ ràng giữa mức độ CAC và mức độ hẹp động mạch vành trên chụp mạch vành xâm lấn. Chụp CT mạch vành không phải là xét nghiệm tối ưu để chẩn đoán CAD ở bệnh nhân CKD nặng do lo ngại về tổn thương thận do thuốc cản quang và nhiễu ảnh từ vôi hóa động mạch vành lan rộng.

Siêu Âm Tim Và Xạ Hình Tưới Máu Cơ Tim

Các nghiệm pháp gắng sức tim không xâm lấn đã được nghiên cứu kỹ lưỡng ở bệnh nhân CKD, mặc dù độ nhạy và độ đặc hiệu rất thay đổi. Siêu âm tim gắng sức dobutamine (DSE) ở bệnh nhân chạy thận có độ nhạy 75% đến 95%, độ đặc hiệu 76% đến 94% và độ chính xác 90% để phát hiện CAD. Một DSE bình thường xác định nhóm dân số có nguy cơ rất thấp với 97% khả năng không mắc các biến cố tim mạch hoặc tử vong ở ESRD trong thời gian theo dõi 12±6 tháng.

Xạ hình tưới máu cơ tim gắng sức dipyridamole có độ nhạy 80% đến 86%, độ đặc hiệu 73% đến 79% và giá trị tiên đoán âm 83% ở bệnh nhân ESRD. Sự hiện diện của CKD mang lại nguy cơ tử vong tim mạch cao gấp nhiều lần đối với các mức độ thiếu máu cục bộ khác nhau.

Chụp Mạch Vành Xâm Lấn

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh động mạch vành (CAD) vẫn là chụp mạch vành. Ở 126 ứng viên ghép thận trải qua chụp mạch vành, hẹp động mạch vành đáng kể (≥70%) là yếu tố tiên đoán duy nhất có ý nghĩa về các biến cố tim mạch sau ghép. Tuy nhiên, chụp mạch vành là một xét nghiệm xâm lấn với nguy cơ cao gây bệnh thận do thuốc cản quang, có thể đẩy nhanh nhu cầu chạy thận mãn tính ở bệnh nhân CKD tiến triển. Do đó, phương pháp này nên được dành riêng cho những người có nguy cơ cao mắc CAD (triệu chứng CAD hoặc nghiệm pháp gắng sức dương tính mạnh) và những người sẽ được hưởng lợi từ việc tái thông mạch vành.

Quản Lý Bệnh Động Mạch Vành Ở Bệnh Nhân Thận Mạn

Việc quản lý bệnh động mạch vành (CAD) ở bệnh nhân thận mạn tính (CKD) có thể đầy thách thức. Bệnh nhân CKD tiến triển thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng lớn. Do đó, kiến thức của chúng ta về nhóm đối tượng này chủ yếu dựa trên ngoại suy từ dân số chung, các thử nghiệm phi ngẫu nhiên nhỏ và phân tích dưới nhóm.

Tối Ưu Hóa Điều Trị Nội Khoa

Nói chung, việc quản lý CAD ở bệnh nhân CKD nên tương tự như dân số chung. Tuy nhiên, việc sử dụng aspirin, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể glycoprotein IIb/IIIa và liệu pháp tiêu sợi huyết thường ít hơn ở bệnh nhân CKD do lo ngại về nguy cơ chảy máu, suy giảm chức năng thận và các bệnh đồng mắc. Trong một phân tích hậu kỳ của thử nghiệm COURAGE, liệu pháp nội khoa tối ưu không kém hơn can thiệp mạch vành qua da (PCI) ở bệnh nhân CAD ổn định mắc CKD. Những nghiên cứu này gợi ý rằng chức năng thận giảm có thể xác định một nhóm bệnh nhân có nhiều khả năng hưởng lợi từ một số liệu pháp y tế nhất định.

Mặc dù statin giảm đáng kể nồng độ LDL huyết thanh, các thử nghiệm 4-D, AURORA và SHARP không tìm thấy lợi ích lâm sàng rõ ràng với liệu pháp statin ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Tuy nhiên, thử nghiệm SHARP cho thấy xu hướng có lợi ích trong các biến cố xơ vữa động mạch, và phân tích hậu kỳ của AURORA và 4-D cho thấy lợi ích ở bệnh nhân tiểu đường và ở những người có nồng độ LDL lớn hơn 145 mg/dL. Giải thích có khả năng nhất cho những kết quả trái ngược này là các quá trình bệnh sinh gây ra các biến cố tim mạch bất lợi ở bệnh nhân ESRD khác với những người bị rối loạn chức năng thận nhẹ đến trung bình hoặc chức năng thận bình thường. Do đó, không khuyến cáo thường quy bắt đầu liệu pháp statin ở bệnh nhân chạy thận mặc dù họ có nguy cơ tim mạch cao.

Can Thiệp Mạch Vành Qua Da (PCI)

Bệnh nhân CKD có nhiều khả năng mắc bệnh ba nhánh mạch vành hoặc tổn thương thân chung động mạch vành trái hơn so với người không CKD. Mức độ phức tạp của tổn thương tăng dần theo chức năng thận giảm. Tuy nhiên, bệnh nhân suy giảm chức năng thận ít có khả năng được thực hiện PCI hơn bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Bệnh nhân CKD có nguy cơ biến cố lâm sàng bất lợi cao hơn đáng kể sau tái thông mạch vành so với dân số không CKD. Nguy cơ biến cố mạch máu não và biến chứng chảy máu tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, đặc biệt là bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Tỷ lệ tái hẹp sau can thiệp mạch vành qua da (angioplasty) ở bệnh nhân chạy thận rất cao (60% đến 81%). Các yếu tố liên quan đến tái hẹp bao gồm đường kính động mạch nhỏ hơn, bệnh lan tỏa và nồng độ fibrinogen huyết tương tăng cao.

Mặc dù không có thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp tái tưới máu ở bệnh nhân CKD, PCI nguyên phát, khi có sẵn, nên là lựa chọn điều trị không phân biệt mức độ nghiêm trọng của CKD. Ở hầu hết bệnh nhân, nguy cơ tim mạch lớn hơn nguy cơ cần liệu pháp thay thế thận. Do đó, các quyết định lâm sàng phải được cá thể hóa. Đối với bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên (NSTE-ACS), chiến lược xâm lấn sớm được khuyến nghị ở những bệnh nhân nguy cơ cao trong dân số chung. Một phân tích tổng hợp gần đây gợi ý lợi ích tương tự ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3-4. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân ESRD hoặc những người đang chạy thận, dữ liệu không ủng hộ PCI. Nghiên cứu SWEDEHEART cho thấy chiến lược xâm lấn sớm có hại cho bệnh nhân CKD giai đoạn 5.

Biểu đồ phân tích kết quả điều trị của chiến lược can thiệp sớm ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 5 (ESRD) mắc hội chứng vành cấp, dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu SWEDEHEART, cho thấy các kết quả lâm sàng bất lợi.

Phẫu Thuật Bắc Cầu Động Mạch Vành (CABG)

Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG) có liên quan đến lợi ích sống còn so với điều trị nội khoa không phụ thuộc vào chức năng thận. Tỷ lệ tử vong trong phẫu thuật tăng lên khi GFR giảm (1,3% ở CKD giai đoạn 2 và >9% ở CKD giai đoạn 4 và 5). Bệnh nhân chạy thận trải qua CABG có tỷ lệ tử vong chu phẫu cao, khoảng 7% đến 10%, ít nhất cao gấp ba lần so với bệnh nhân không urê huyết. Ngoài ra, bệnh nhân urê huyết có nhiều biến chứng chảy máu và nhiễm trùng hơn. Tiên lượng dài hạn của bệnh nhân chạy thận sau CABG là kém với tỷ lệ tử vong 5 năm ước tính là 48% so với 15% ở bệnh nhân không CKD.

So Sánh PCI Và CABG

Nhìn chung, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG) có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong chu phẫu, nhưng tỷ lệ sống sót dài hạn và không còn đau thắt ngực tốt hơn so với can thiệp mạch vành qua da (PCI). Ở bệnh nhân CKD mắc bệnh động mạch vành nhiều nhánh, điều trị bằng CABG hoặc PCI với đặt stent nhiều nhánh dẫn đến các kết quả tương tự về tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Tuy nhiên, CABG có liên quan đến việc giảm nhu cầu tái thông mạch vành lặp lại so với PCI với stent đặt thuốc (DES). Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong lớn hơn so với PCI ở bệnh nhân CKD nặng nhưng không ở bệnh nhân suy thận bình thường hoặc trung bình.

Sàng Lọc Bệnh Động Mạch Vành Ở Ứng Viên Ghép Thận

Ghép thận là phương pháp điều trị được lựa chọn cho bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD). Các biến cố tim mạch gây ra 35% đến 50% tổng số ca tử vong sau ghép và CAD chịu trách nhiệm cho khoảng 50% số ca tử vong chu phẫu. Do nguồn cung cấp cơ quan hạn chế, tất cả các ứng viên nên được sàng lọc CAD trước khi ghép. Bệnh nhân không có triệu chứng mắc tiểu đường hoặc nhiều yếu tố nguy cơ CAD nên được thực hiện các xét nghiệm không xâm lấn, siêu âm tim gắng sức hoặc xạ hình tưới máu cơ tim. Nếu xét nghiệm gắng sức bất thường, chụp mạch vành được khuyến nghị.

Mặc dù tái thông mạch vành dự phòng ở dân số chung không cho thấy lợi ích trong việc kéo dài sự sống của bệnh nhân trước phẫu thuật không tim mạch, nhưng một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nhỏ trên 26 bệnh nhân ESRD mắc tiểu đường có CAD không triệu chứng đã chỉ ra rằng kết quả ở những người được tái thông mạch vành vượt trội hơn rõ rệt so với những người được điều trị nội khoa. Theo đó, các hướng dẫn hiện hành khuyến nghị tái thông mạch vành trước khi ghép thận ở bệnh nhân ESRD không triệu chứng chỉ với các tổn thương nghiêm trọng. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có đau thắt ngực hoặc xét nghiệm không xâm lấn dương tính mạnh, một nhóm tiếp cận bao gồm bác sĩ tim mạch và bác sĩ thận nên được áp dụng để xác định xem bệnh nhân có được hưởng lợi từ can thiệp hay không.

Kết Luận

Bệnh động mạch vành (CAD) có tỷ lệ hiện mắc cao ở bệnh nhân thận mạn tính (CKD) và mang tiên lượng kém. Ngoài các yếu tố nguy cơ truyền thống, các yếu tố nguy cơ đặc hiệu liên quan đến urê huyết đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển nhanh chóng của CAD ở nhóm bệnh nhân này. Các xét nghiệm gắng sức không xâm lấn và chụp mạch vành thường được sử dụng để chẩn đoán CAD tắc nghẽn ở bệnh nhân thận. Bệnh nhân CKD với CAD ổn định có thể được điều trị ban đầu bằng liệu pháp nội khoa tối ưu. Các bệnh nhân được chọn lọc sẽ hưởng lợi từ can thiệp mạch vành qua da (PCI) và phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG) mặc dù chúng có liên quan đến tăng nguy cơ thủ thuật và kết quả kém hơn so với dân số chung. Bệnh nhân có nguy cơ trước khi ghép thận nên được sàng lọc CAD. Các phương pháp sàng lọc và quản lý CAD tối ưu trước ghép thận vẫn cần được xác định rõ hơn, mang theo cái nhìn sâu sắc được tích lũy đến năm 2013.